Retornando das férias de verão, os alunos da Classe 3-E da prestigiosa Escola de Ensino Médio Kunugigaoka se deparam com probabilidades imbatíveis. Diante da possibilidade de aniquilação do mundo, os alunos devem inventar maneiras cada vez mais elaboradas e criativas de matar seu professor, o astuto, mas otimista e prestativo Koro-sensei. No entanto, eliminar Koro-sensei não é o único objetivo com o qual os alunos precisam se preocupar. Gakuhou Asano, o diretor implacável e cruel da academia, busca impedir o sucesso da Classe 3-E fazendo lavagem cerebral em seus outros alunos esforçados para transformá-los em máquinas de estudo implacavelmente competitivas. A hostilidade começa a pairar no ar enquanto traidores e assassinos tentam reivindicar a recompensa pela cabeça de Koro-sensei para si. Nagisa Shiota, um dos assassinos mais habilidosos da Classe 3-E, se vê no meio do conflito. Enquanto ele trabalha para manter sua posição acadêmica e evitar o fim do mundo, assuntos domésticos colocam em risco seu lugar na Classe 3-E. Junto com seus dedicados colegas de classe, ele agora deve enfrentar as ameaças de frente.